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    公开号:WO1989005819A1
    申请号:PCT/JP1988/001281
    申请日:1988-12-16
    公开日:1989-06-29
    发明作者:Shinjiro Odake；Toru Okayama；Masami Obata；Tadanori Morikawa；Yutaka Nagai
    申请人:Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07K5-00
    专利说明:
    [0001] CI) 明 細 書 新規な ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体 〔産業上の利用分野〕
    [0002] 本発明は、 背椎動物由来の コ ラ ゲナーゼの作用 を特異 的に阻害する新規なぺ プチ ジ ル ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体に 関する 'も のであ り 、 こ の新規なぺ ブチ ジル ヒ ド ロ キサ ム 酸誘導体を有効成分と して含有する コ ラ ゲナーゼ活性阻 害剤に関する も のであ る 。
    [0003] 〔背景技術〕
    [0004] コ ラ ゲナーゼは、 結合組織の主要構成蛋白成分の一つ であ る コ ラ ー ゲ ン を分解する酵素であ る 。
    [0005] 動物の病態時において、 組織の破壊、 修復の過程でコ ラ ゲナーゼの異常亢進が見 られる 。 例えば、 慢性関節 リ ゥ マチ、 歯周疾患、 角膜潰瘍、 表皮水疱症な どの場合に おいて、 コ ラ ゲナーゼの異常亢進が見 られ、 そ の場合に コ ラ ゲナ ーゼ作用 を阻害する こ と は、 それ ら疾患の治療 に対 し、 有用 な手段と な る 。
    [0006] 〔従来技術〕
    [0007] 従来、 コ ラ ゲナーゼ阻害作用 を示す物質 と して、 あ る 種のぺ ブチ ジル ヒ ド ロ キサム酸が知 られてい る 。 すなわ ち 、 ウ ィ リ ア ム M . モ ー ア ら は 、 ベ ン ジル ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ソレ ー プ ロ リ ノレ ー ロ イ シ レ ー グ リ シ ル ヒ ド ロ キ サ 厶酸
    [0008] C Z -Pro-Leu-G 1 y-NHOH) を報告しており （Wi l l iam M - Moore and Curtis A . Sp i 1 ur g ； Biochemical and Bio- physical Research Communications, Vol.136. No - 1 ， Pages 390 - 395, 1986参照） 、ま た、他のぺ プチ ド性の合 成コ ラ ゲナーゼ阻害剤 と して、 メ ルカ プ ト 基を含む化合 物 (Robert D - Gray , Hossa i n H - bane i i and Arno F . Spatola ； Biochemical and Biophysical Research Co - mmunicat ions , Vol .101 , No . 4 , Pages 1251 - 1258, 1981、 Charles F - Venc ill, David Rasni ck , Kather ine V. Crumley, Nor i kazu N i s i no and James C - Powers ； Biochemistry 2 , 3149— 3157, 1985参照）あ る レ、はカ ソレ ボキ シソレ基を含む ί匕合物 C Jean-Mar ie Delaisse, Yves Eeckhout , Christopher Sear , Alan Gall o way , Keith cC l lag and Gil ert Vaes ； Biochemical and Biophysical Research Coraraun ications, Vol .133, No .2 , Pages 483- 490, 1985参照） 力 s報告されてい る 。
    [0009] 本発明の 目 的は、 他の プ ロ テアーゼ作用 を阻害する こ と な く 、 背椎動物由来のコ ラ ゲ'ナ.一ゼ作用 のみを選扳的 に阻害する、 即ち、 特異性の高い阻害作用 を有 し、 さ ら に毒性が低 く 、 代謝速度等の改善された性質を有する新 規なぺプチ ド化合物を提供する こ と に あ る 。
    [0010] 本凳明者 ら は、 かかる好ま し い性質を有する新規なぺ プチ ド化合物を得る ため、 種 々研究を行っ た と こ ろ、 本 発明に よ り 、 一般式（ I )
    [0011] X1 - X2 - X3 - X4 -画 H ( I )
    [0012] (式中、 X1、 X2、 X3お よ び X*は、 それぞれ 一ア ミ ノ 酸 残基であ っ て、 こ れ ら な 一 ア ミ ノ 酸は、 X1の な 一 ァ ミ ノ 酸の カ ル ボ キ シル基 と X2の な ー ァ ミ ノ 酸の ァ ミ ノ 基、 X2 の な 一ア ミ ノ 酸の カ ルボ キ シ ル基 と X3の な 一ア ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基、 X3の な 一ア ミ ノ 酸の カ ルボ キ シル基 と X*の 一ア ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基お よ び X4の な 一ア ミ ノ 酸の カ ル ボ キ シ ル基 と -NH0Hと が、それぞれべ プチ ド結合 を形成 し て お り 、 X1の な 一ア ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基に お け る 水素尿子は . 脂肪族又は芳香族の カ ル ビルォ キ シ カ ルポ ニ ル ぁ る レ、 は ァ シ ル基に よ っ て置換 さ れて い て も よ く 、 こ れ ら の カ ル ビルォ キ シ カ ルボ ニル基あ る い はァ シ ル基 は、 それ 自 体 置換基を有す る こ と がで き る ）
    [0013] で表わ さ れ る 新規なベ プチ ジ ル ヒ ド ロ キ サ ム酸誘導体又 は そ の塩が、 上記の 目 的 に適 う こ と を 見出 し た。
    [0014] 本発明者 ら は、 ヒ ト フ ア イ ブ ロ ブ ラ ス ト 由来の コ ラ ゲ ナ ー ゼ、 オ タ マ ジ ャ ク シ 由来の コ ラ ゲナ ー ゼ、 パ ク テ リ ァ 由来の コ ラ ゲナ ー ゼ、 ゥ レ ア ー ゼ、 サ ー モ ラ イ シ ン 、 a ー キ モ ト リ プ シ ン お よ び ト リ プ シ ン 計 7 種の各酵素活 性に対す る 阻害作用 を指標に、 前 2 者の酵素作用 を 、 強 く 阻害す る 化合物を探索 し た結果、 前記の 目 的に適 う 、 一般式（ I )で表わ さ れ る 新規化合物を提供す る こ と に成 功 し た。
    [0015] 一般式（ I )で表わ さ れ る 新規なぺ プチ ジル ヒ ド ロ キ サ ム酸誘導体の製造は、 大別 し て下記（A)お よ び（B)の方法 に よ り 行われ る 。
    [0016] (A) 式 Boc-X4-NHOBzlで表わ さ れ る ィヒ合物 を 出発原料 と し、 Boc-N 基側に おい てべ プチ ド鎮 を延長 し て最初に x3-x4-基を 成し、 順次 χ 2 - χ 3 - χ 4 _基を経て、 Xi-X2- Xに Xに基を形成せ しめ、 最後に ヒ ド ロ キ サ ム酸側の 0
    [0017] - ベ ン ジル を 離脱 し.て 目 的化合物 を 生成せ し め る 方 法、
    [0018] (B) 式 Boc-X4-0R2 で表わ さ れる 化合物を ffi発原料 と し、 相当する べ プチ ド誘導体 ：
    [0019] X 1 _X 2 _X 3 _X 4 _0R 2 ( ：メ チリレ基又【まェ チノレ基） を合成 した後、 こ の化合物に ヒ ド ロ キ シ ルア ミ ン を反 応さ せ 目 的化合物を生成せ し め る 方法。
    [0020] 上記の方法においてべ プチ ド鎮 を形成する 際に使用 す る ア ミ ノ 酸の縮合方法な ら びに その構造中に存在す る こ と の あ る ア ミ ノ 基、 イ ミ ノ 基、 カ ルボ キ シル基、 お よ び /又は水酸基の保護基に よ る 保護方法、 お よ び、 それ ら 保護基を脱離さ せ る 方法の具体的な手段 と し て は、 ぺ ブ チ ド合成化学に おいて常用 さ れてい る 手段が用 い ら れる ， こ れ ら の手段は、 公知文献に おいて詳 し く 述べ られてお り 、 例えば、 「赤堀四郎、 金子武夫、 成田耕造編、 タ ン ノ ク質化学 I 、 ア ミ ノ 酸 ， ペ プチ ド、 共立出版、 昭和 44 年」 に は、 こ れ ら の具体的手段が記載さ れてい る 。
    [0021] 上記のア ミ ノ 酸の縮合方法 と し て は、 例え ば、 ジ シ ク 口 へキ シ ル カ ルボ ジ ィ ミ ド（DCC) を用 い る 方法、 Ν,Ν'— ジ メ チルア ミ ノ ブ 口 ピルェ チルカルポ ジ イ ミ ド（WSCD)を 用 い る 方法、 混合酸無水物法、 ア ジ ド法、 活性エ ス テ ル 法、 酸化還元法、 DCC— 添加物（ i ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾー ル、 N - ヒ ド ロ キ シ サ ク シ ン イ ミ ド、 N - ヒ ド
    [0022] 新たな用 口 キ シ ー 5 — ノ ル ポ ル ネ ン ー 2 , 3 — ジ カ ル ボ キ シ ィ ミ ド 等） を用 い る 方法等があ げ ら れ る 。 反応に際 し て溶媒 を 用 い る 場合、 溶媒 と し て、 N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ( D MF )、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （THF：)、 塩化 メ チ レ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 酢酸ェ チ ル ま た は こ れ ら の混合物 を使用 す る こ と が で き る 。
    [0023] 前述の保護基 と し て は、 例え ばア ミ ノ 基あ る い は イ ミ ノ 基 の 保護基 と し て 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ポ ニ ル （ Z ) t 一 ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル （ Bo c )、 ベ ン ゾ ィ ル （ B z ) ァ セ チ ル、 ホ ル ミ ル、 p — メ ト キ シ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ポ ニ ル、 ト リ フ ル ォ ロ ア セ チ ル等が、 カ ル ボ キ シ ル基 の 保護基 と し て 、 メ チ ル （O M e：)、 ェ チ ル （OE t：)、 t 一 ブ チ ル ベ ン ジル （O B z 1 )、 p —二 ト ロ ベ ン ジル等力 Sあ げ ら れ、 水 酸基の保護基 と し て 、 ァ セ チ ル、 ベ ン ジル、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ソレポ ニ ル、 t 一 ブ チ ル等があ げ ら れ る 。 上述の化 合物又は基を示す記述中の カ ツ コ 内の記号は、 こ れ ら の 化合物又は基 を示す際の略号であ り 、 本明細書中 に お い て も 文中で こ れ ら の略号が使用 さ れて い る 。
    [0024] 前述の保護基を脱離 さ せ る 方法 と し て は、 例え ば接触 還元に よ る 方法、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸、 フ ッ 化水素、 臭化 水素、 塩化水素、 水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム等 を使用 す る 方法が用 い ら れ る 。
    [0025] 本発明 に係る 前掲の一般式（ I )で表わ さ れ る 化合物の 薬理学的に許容で き る 塩 と し て は、 N —附加塩例え ば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン 酸塩、 ギ酸塩、 酢駿 塩、 ブロ ピオ ン酸塩、 マ ロ ン酸塩、 コ ハク酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 酒石酸塩等があげ られ、 また、 ァ ミ ノ 基が保護 さ れ て い る 場合 に は 、 ナ ト リ ウ ム 塩、 カ リ ウ ム 塩、 マ グ ネ シ ゥ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ル ミ ニ ウ ム塩、 ピ ベ リ ジ ン 塩、 モル ホ リ ン 塩、 ジ メ チ ル ァ ミ ン塩、 ジ ェ チ ル ア ミ ン塩等を あ げる こ と 力 sで き る 。
    [0026] 本尧明に係る新規な ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体は、 強力な 背椎動物の コ ラ ゲナーゼ阻害作用 を有する 。 ま た、 こ の 化合物は、 その構造中の構成成分が、 天然に存す る安全 性の高いア ミ ノ 酸あ る いはその誘導体よ り な る こ と か ら， 生体内代謝産物を も含めて、 極めて、 安全性が高い も の と 推測される 。 - 以下に、 本発明に係る新規化合物な ら びに その製造法 を示す具体例 と して、 実施例を掲げる 。
    [0027] 実施例を含めて本明細書中において使用さ れてい る 、 ア ミ ノ 酸お よびその誘導体、 あ る いは これ ら の構造中に 存在す る基、 反応試薬等を表現する略号は、 ペプチ ド合 成化学の分野において慣用 されてい る記号に よ っ た も の であ り （ IUPAC— IUB Commission on Biological Noraen- clature 参照） 、 以下の意味を もつ。
    [0028] G l y : グ リ シ ン 、 A l a : ァ ラ ニ ン 、 l i e : イ ソ ロ イ シ ン ， Leu： ロ イ シ ン 、 Pro： プロ リ ン 、 Val ： ノく リ ン 、 Sar ： ザ ノレ コ シ ン 、 Phe ： フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン 、 Nle : ノ ル ロ イ シ ン . Ser : セ リ ン 、 G l u : グル タ ミ ン酸、 G i n : グル タ ミ ン 、 Lys ： リ ジ ン 、 kで s ： ア ル ギニ ン 、 P g 1 ： フ エ 二ル グ リ シ ン 、 Hyp ： ヒ ド ロ キ シ ブ 口 リ ン 、 thioPro ： チ ォ ブ 口 リ ン Asp : ァ ス ノ ラ ギ ン酸、 Asn : ァ ス パ ラ ギ ン 、 Tyr : チ ロ シ ン 、 Trp ： ト リ プ 卜 フ ァ ン 、 DCC ： ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド 、 HOBt ： 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾー ノレ、 HOSu ： N — ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸ィ ミ ド、 Ac : ァ セ チ ソレ 、 B 0 c ： t — ブ チ ソレ オ キ シ カ ル ポ ニ ル 、 Z ： ベ ン ジソレ ォ キ シ 力 ル ポ 二 リレ 、 Bz ： ベ ン ゾ ィ ル、 HPA ： 2 — （ P — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ）ブ ロ ピ オ ニ ル、 ABA ： p — ァ ミ ノ ベ ン ゾ ィ ル、 PTH ： 0 — フ タ リ ル、 HBA ： p — ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ィ ル 、 B z i ： ベ ン ジルエ ー テ ル、 0 B z 1 ： ベ ン ジル エ ス テ ル、 OE t : ェ チ ソレ エ ス テ ル、 OM e : メ チ ル エ ス テ ノレ、 T E A : ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 THF : テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 DMF ： N , N— ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 DMS0 ： ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 TLC ： シ リ カ ゲル薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
    [0029] なお本明細書中、 ア ミ ノ 酸 に関 し、 光学異性体があ り 得る場合、 特に 明記 し な い場合は L 一体を表す。
    [0030] 実施例 1
    [0031] t 一 ブ チ ル ォ キ シ 力 ル ポ 二 ル ー グ リ シ ル ー L 一 プ ロ リ ル - L 一 口 イ シ ル ー グ リ シ ル ヒ ド ロ キ サ ム 酸 （ B o c - G l y- Pro-Leu-Gly-NHOH)
    [0032] (ィ ） Boc - Gly -画 Bzlの合成
    [0033] HCJ2«NH2OBZ1 11.29 C 70.2mmoi2) ¾： DMF 100raJ2に '懸溝 し、 氷冷下、 TEA l .2mll ( 80.0mraoi2) を滴下 し、 次いで HOBt 7.43 & C 55.0ramoi2) お よ び Boc_G 1 y-OH 8 · 76 50 · Ommo を加え、 一 20。Cの冷媒にて冷却 し、 CH 2 C£ 2 70 τη Qに溶解 した DCC 14.5^(70.2mraoi2) を滴下 した。 滴下後、 — 10°C で i 時間、 冷蔵庫にて 1 晚反応を行わせた。 不溶物を炉 別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOE tに溶解 し て、 水、 1 N - HCi2、 水、 10 %Na 2 CO 3、 水の順序で洗浄 した。 無水 M gS C に て乾燥 した後、 溶媒を滅圧留去 し、 残留物を シ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一にて精製 （富士 デェ ビ ソ ン BW200、 300 を用レヽ て AcOEt ： n- Hexane =
    [0034] 1 ： 1 の混合溶媒にて溶 ffi した） する こ と に よ り 、 淡黄 色油状物の Boc - Gly -議 Bzl 13^ C 93% ) を得た。
    [0035] TLC C展開溶媒（ CHCfi3 ： MeOH = 14 ： 1 、 d)CHCfi3 ： MeOH
    [0036] ： AcOH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0. 1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） にて Rf① = 0.75、 ② - 0.63の単一ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0037] (n ) HCfi*Gly - NHOBzlの合成
    [0038] (ィ ）で得 られた Boc-Gly— NHOBzl 5. Ogf ( 17 · 8mmoi2 )に永 冷下、 4.5N — HCfiZ AcOEt 30rai2を加え、 室温に も ど して 1 時間反応を行っ た。 溶媒を減圧留去 し、 残留物を Et20 を用 いて固化す る こ と に よ り 、 吸湿性無色粉末の HCi2 * Gly -隱 Bzl 3.60^ ( 93% ) を得た。
    [0039] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH： AcOH= 5 ： 2 ： 1 、 ② n-BuOH： AcOH： H20= 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： 0.1% ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱） にて Rf① = 0.-45、 Rf② = 0-44の単一 ス ポ ッ ト を与えた。
    [0040] (ノヽ：） Boc - Leu - Giy -瞧 Bzlの合成
    [0041] (口）で得 られた HCfl-Gly-NHOBzl 7 · 15 （ 33. Oramofi) を D MF 20M H , THF 80wCの混合溶媒に溶解 し、 永冷下に、 TEA 4.9mi2(35.0ramoi2) を滴下 し た。 滴下後、 HOBt 4.19^ (31 -
    [0042] を共沸脱水 した も の） を加え、 一 20°Cの冷媒に て冷却 し た後、 THF 20πζώに溶解 した DCC 8.05gf(39.0mmoi2) を滴下 し、 一 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物 を 戶別 し た 後 、 溶媒 を 滅圧留去 し 、 残 留物 を
    [0043] AcOEtに溶解 して、 水、 1 N — HCJ2、 水、 10% Na2C03、 水 の順序で洗浄 し た。 無水 M g S 04 に て乾燥 した後、 溶媒を 減圧留去 し、 残留物を シ リ カ ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 （富士デェ ビソ ン BW200 6009 を用いて AcOE t : n-Hexane = 2 ： 1 の混合溶媒に て溶出 した） し、 さ ら に AcOEt-n-Hexaneの混合溶媒にて再結晶す る こ と に よ り 、 無色針状晶の Boc - Leu - G - NHOBz l 10 .9" 93 % )を得 た。
    [0044] m . p . 109〜 1 13。C、 比旋光度〔 な 〕2 — 8 . 3 ( c = 1 . 0、 EtOH)0
    [0045] TLC C展開溶媒 CD CHCi23 ： MeOH= 14 : 1 、 ② CHCi23 ： MeOH ： A c OH = 80 ： 10 ： 5 、 発色法 ： 0 . 1 % ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） に て Rf① = 0.58、 Rf② = 0.79の単一ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0046] C- ) Boc - Gly - Pro - OEtの合成
    [0047] HC5-Pro-0Et 10 · 8&C60. lmraoi2) を THF 70τηώに溶解 し、 氷冷下ヽ TEA 8 - 4mj2 (60 - 0mmoi2) を滴下後、 HOBt 7 · 43g CSS-Ommofi:)^ よ び Boc— Gly— OH 8.76g(50. Oraraofi) ¾r ία †z 0 一 20 °Cの冷媒に て冷却後、 THF 30mj2に溶解 した DCC 13.4 を滴下 し、 一 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物を炉別 した後、 溶媒を減圧留 去 し、 残留物を シ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに て精製 (富士デェ ビソ ン BW200 250sを用レ、て AcOEt ： n-Hexane - 3 ： 2 の混合溶媒にて溶出 した） し、 さ ら に AcOEt— n 一 Hexaneにて再锆晶する こ と に よ り 、 無色板状晶の Boc- GLy-Pro-OEt 10.5^(85% ) を得た。 m · P · 56 · 5~ 57 · 0。C、 比旋光度〔 な 〕2 D 8— 84.9( c = 1.0、 EtOH：)。
    [0048] TLCC 開溶媒① CHC ： MeOH= 1 4 : 1 、② CHC ： MeOH ： Ac OH = 80 : 10 ： 5 、 発色法 ： 0. 1 %ニン ヒ ド リ ン噴霧後 加熱） に て、 Rf① = 0.73、 Rf② = 0.90の単一ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0049] (ホ） Boc - Gly-Pro-OHの合成
    [0050] (二：)で得 られた Boc— Gly— Pro-OEt 4.11^(15.0mmoi2) を
    [0051] MeOH 30mi2に溶解 し、永冷下 2 N -NaOH 10mi2をカロえ、 1 時 間、 さ ら に室温に も ど して 4 時間反応を行わせた。 MeOH を減 E留去し、 i N - HC iZにて pHを 2 と した後、 AcOE t を 用 い て 3 回抽 出 し た 。 抽 出 液 を 水洗 し た 後、 無水 MgS04に て乾燥 し、 溶媒を滅圧留去 した。 残留物を AcOEt -n-Hexaneの混合溶媒で再結晶する こ と に よ り 無色板状 H¾ Boc-Gly-Pro-OH 3.44^(93%) を得た。 m . p . 140.5 ~ U1°C、 比旋光度〔 な 〕2 D s— 75.5( c = 1.0、 EtOH)。
    [0052] TLC (展開溶媒① CHCfi3 ： MeOH： AcOH= 80： 10 ： 5 、 ② n- BuOH： AcOH： H20= 4 ： 1 ： 1 、 尧色法 ： 0.1%ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱） に て Rf① = 0.51、 Rf② = 0.51の単一ス ポ ッ ト を与え た。
    [0053] C ^N ) Boc-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOBz 1の合成
    [0054] ( ハ )で得 られた Boc-Leu-Gly-NHOBz 1 3.93gf( 10. Oramofi) に氷冷下 4.5N — HCi2Z AcOEt 40roi2を加え、 室温に も ど し て 1.5時間反応を行っ た。 溶媒を減圧留去 し、 残留物を D M F 20rafiに溶解 した後、 一 20 °Cの冷媒に て冷却 した。 TEA 1.4mfi(10mmoj2) ¾r ¾> HOBt 1 .355 C 10.0 mmo J2 ) ¾¾ よ び（ホ）で得 られた Boc— Gly-Pro-OH 2.34^ (9.50ramoi2) をカロえ、 THF lOrafiに溶解 した DCC2.68s 13- 0ramo^:)を滴下 し、 一 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物 を 炉別 し た 後 、 溶媒 を 減圧留去 し 、 残留 物 を
    [0055] AcOEtに溶解 して、 水、 1 N — HC£、 水、 10% Na2CO3、 水 の順序で洗浄 し た。 無水 M g S 04にて乾燥 し た後、 溶媒を 減圧留去 し、 残留物を シ リ カ ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 （富士デェ ビソ ン BW200 2502 を用レ、て CHC£ 3 : MeOH= 20 : 1 の混合溶媒に て溶出 した） する こ と に よ り 、 無色油状物の Boc- Gly - Pro - teu_Gly -隱 Bz l 4.7^(90% ) を得た。
    [0056] 比旋光度〔 〕2 D 3 - 68.6( c = 1.0、 EtOH)。
    [0057] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH= 14： 1 、 ② CHC ： eOH ： Ac OH = 80 ： 10 ： 5 、 発色法 ： 0 . 1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後 加熱） にて、 Rf① = 0.37、 Rf② = 0.72の単一 ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0058] (卜 ） Boc - Gly - Pro - Leu-Gly - NH0Hの合成 (へ）で得られた Boc— Giy-Pro-Leu-G ly— NHOBz l 1 . 0 g- (1 .83mmofi)を MeOH 20mi2に溶解し、 10 %Pd-C(50%wet) 0.33を用 いて、 室温にて 1 時間接蝕水素化を行っ た。 触 媒を ^別後、 溶媒を滅圧留去 し、 残留物を シ リ カ ゲルク 口 マ ト グ ラ フ ィ ーに て精製 （富士 デェ ビ ソ ン BW200 15 を用いて CHC^3 ： MeOH= 20： 1 の混合溶媒にて溶出 した） し、 さ ら に CHCfi3-Et20の混合溶媒にて再固化する こ と に よ り 無色粉末の Boc-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH 0.70 （84% ) を得た。 ra.p.90〜 104°C、 比旋光度〔な 〕2 D8 - 84.3C c == 1.0、 EtOH)0
    [0059] TLC C展開溶媒① CHC ： MeOH： AcOH= 80: 10 ： 5 、 ② n- BuOH： AcOH： H20= 4 ： 1 ： 1 、 癸色法 ： （ ) 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱、 （n)10% Na2C03次いで 5 % FeCi23噴 霧） に て 12 f® = 0.34、 0.67の単一ス ポ ッ ト を与え た。
    [0060] 実施例 2
    [0061] t ー ブチ レ オ キ シ カ リレ ボ ニノレ ー グ リ シ ノレ 一 ； L 一 プ ロ リ ソレ - L 一 口 イ シ ル ー L ー ァ ラ ニ ル ヒ ド ロ キ サ ム酸 (Boc-Gly -Pro-Leu-Ala-NHOH)
    [0062] (ィ ） Boc-Ala-NHOBzlの合成
    [0063] HCi2'NH0Bzl 2.07gfCl 3.0mmoJ2) を DMSO 10mJ2、 DMF 30mi2 の混合溶媒に溶解 し、 氷冷下、 TEA 2-0mi2(14.3mnioj2) を 滴下した。 滴下後、 HOB t 1 .35^(10.0mmoi2)および Boc- Ala-OH 1.89^C10.0mmofi)¾r 5Π T 一 20oCの冷媒に て冷却 した後、 CH2Ci22 10mi2に溶解 した DCC 2.70g ( 13.1 raraofi)を 滴下 し、 一 10 °Cで 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせ た。 不溶物を ^別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解 し て、 水、 i N — HCfi、 水、 10% Na2C03、 水 の順序で洗浄 し た。 無水 MgS04 に て乾燥 した後、 残留物 を シ リ カ ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 （富士デェ ビ ソ ン BW200 170 を用 いて AcOEt : n-Hexane = 2 ： 3 の混 合溶媒に て溶出 し た） し、 さ ら に AcOEt-n-Hexaneの混合 溶媒に て再結晶する こ と に よ り 、 無色針状晶の Boc-Ala- NHOBzl 2.682 (91% ) を得た。 m.p.98〜 99°C、 比旋光度 〔《 〕2 D 8 - 42.K c = 1.0、 EtOH)。
    [0064] TLC (展開溶媒（D CHCi23 r MeOH= 20: 1 、 ② CHCi23 : MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 .： 0. i %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） に て Rf① = 0.60、 Rf② = 0.58の単一 ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0065] ( ° ) Boc-Leu - Ala -画 Βζ 1の合成
    [0066] (ィ ）で得 られた Boc-Ala-NHOBzl 1.47g(4 · 99mmoi2)に永 冷下、 4.5N — HCfiZ AcOEt 10mi2を加え、 室温に も ど し て 1 時間反応を行 っ た。 溶媒を減圧留去 し、 残留物を THF 20 m i2に溶解 し た後、 一 20 °Cの冷媒に て冷却 した。 T E A 0 · 8 β(6 · Omraofi) を滴下後、 HOBt 0 · 68 5 · 03mraofi:>お よ び Boc-Leu-0H( l 水和物 i . l73(4.69mmoi2)をべ ン ゼ ン と 共 沸脱水 し た も の） を加え、 THF 5 !¾ώに溶解 した DCC 1 .35 ^C6.50mraoi2) を滴下 し、 一 10 °C で 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物を炉別 した後、 溶媒を減圧留 去 し、 残留物を AcOEtに溶解 して、 水、 1 N — HCi2、 水、 10 % Na 2 CO a , 水の順序で洗铮した。 無水 MgSC にて乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOE tを用いて固 化する こ と に よ り 、 無色結晶の Boc-Leu-A l a-NHOBz l
    [0067] 1.53 （80% )を得た。 m.p.l64~ 166。C、 比旋光度 〔 tr 〕 28 - 46.0 C c = 1.0. EtOH：)。
    [0068] TLC (展開溶媒（D CHCfi3 ： eOH= 20： 1 ゝ ② CHCJ23 ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） にて ① = 0.52、 ② = 0.60の単一ス ッ ト を 与えた。 '
    [0069] (ハ） Boc - Gly - Pro -： Leu - Ala -画 Bz 1の合成
    [0070] (口 ：)で得られた Boc-Leu-Ala-NHOBzl 1.37^(3.36mmofi) に永冷下 4.5N -HCi2/AcOEt 10rai2を加え、 室温に も ど して 2 時間反応を行わ せた。 溶媒を 滅圧留去 し、 残留物を DMF 10rai2に溶解 した後、 一 20 °Cの冷媒にて冷却 し、 TEA 0-49ffli2(3.50mmofi:)を滴下 した。 次いで、 HOBt 0·43^(3· 18 nimofi)および実施例 1 の（ホ）で得られた Boc-Gly-Pro-OH 0.75^(3.05mmoi2)¾r 1m . > THF 5 miHこ溶解 した DCC 0.83^ (4.00mmoJOを滴下 し、 一 10°Cで i 時間、 冷蔵庫に て 1 晚 反応を行わせた。 不溶物を泸別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解 して、 水、 1 N — HCi2、 水、 10 %Na 2 C03、 水の順序で洗铮した。 無水 MgS04 に て乾燥し た後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 （富士デェ ビソ ン BW200 100 を用 いて CHCi23 ： MeOH= 20 ： 1 の混合溶媒にて溶出 した） し、 さ ら に AcOEt-n-Hexaneの混合溶媒にて再結晶する こ と に よ り 無色結晶の Boc-Gly-Pro-Leu-Ala-NHOBz 1 1.32 C 81 % ) を得た。 m.p.103〜； L05°C、 比旋光度〔 な 〕2 D s - 72.K c = 1.0、 EtOH)。
    [0071] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH= 14： 1 、 ② CHC ： MeOH ： Ac OH = 80 ： 10 ： 5 、 発色法 0. 1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加 熱） に て Rf① = 0.36、 Rf② = 0.80の単一ス ポ ッ 卜 を与え
    [0072] C- ) Boc_Gly - Pro - u_A - NH0Hの合成
    [0073] ( ノヽ ：）で得られた Boc-G ly— Pro— Leu— A la-NHOBz l 0.53^ (0.94mmo2)を MeOH lOffliHこ溶解 し、 10 % Pd-C(ェ ン ゲノレ ノヽ ル ト 50% wet) 0.17s を用 いて室温にて i 時間接触水素 化を行わせた。 触媒を炉別 し た後溶媒を減圧留去 し、 残 留物を MeOH-Et 20の混合溶媒に て再固化する こ と に よ り 、 無色粉末の Boc- Gly_Pro - Leu - Ala - NH0H 0· ( 86% ) を 得た。 m.p. ll2~ 118°C、 比旋光度〔 な 〕2 D 8 - 85.0( c = 1.0、 Et0H)o
    [0074] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH .· AcOH = 80 ： 10 ： 5 、 ② n -BuOH ： AcOH ： H20= 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： （ィ） 0.1 % ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱、 （口） 10% Na2C03次い で 5 % FeCi23噴 霧） に て Rf① = 0.39、 Rf② = 0.67の単一 ス ポ ッ ト を与え す
    [0075] 実施例 3
    [0076] t 一 ブチル ォ キ シ カ ル ボ 二ル ー グ リ シ ノレ ー ； L 一 プ ロ リ ル 一 L 一 フ エ 二ル ァ ラ 二ル ー グ リ シル ヒ ド ロ キ サ ム酸（Boc -Gly-Pro-Phe-Gly-NHOH) (ィ ） Boc-Phe - Gly - NHOBzlの合成
    [0077] 実施例 1 の（口 ）で得られた HCi2 * G l y- MH0Bz l 2.38 & (11.0mraoi2) ¾： DMF ら md、 THF 15ffl£の 合溶媒に溶解 し、 - 20°Cの冷媒に て冷却後、 TEA 1.54rai2(11.0minoi2)を滴下 した。 次いで HOBt 1 ,42 （10.5ramo2:)お よ び、 Boc-Phe-OH 2.65 （ 10. Omraofi) を方 [Iえ、 CH 2 CJ22 10mi2に溶解した DCC 2.68^(13- 0mmoj2) を滴下 し、 — 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物を ^別 した後、 溶媒を減 圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解 して水、 1 N — HCJ2、 水、 10 % Na 2 CO 3 , 水の順序で洗浄した。 無水 MgS04にて乾燥 した後、 溶媒を瘃圧留去 し、 残留物を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一にて精製（富士デェ ピソ ン BW200 1003を用 いて、 CHCfi3 ： MeOH= 50： i の混合溶媒にて溶出 した）し， ベ ン ゼ ン にて固化する こ と に よ り 無色粉末の Boc -Phe- Gly-NHOBzl 3-75 C88% ) を得た 0 m.p. 71〜72°Cゝ 比旋 光度〔な 〕2 D 8 + 9.8( c = 1.0、 EtOH：)。
    [0078] TLC (展開溶媒① CHCfi3 ： MeOH = 14 ： 1 、 ② CHC ： MeOH ： A c 0 H = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） にて Rf① - 0-75、 Rf② == 0.62の単一ス ボ ッ 卜 を 与えた。
    [0079] C π ) Boc-Gly-Pro-Phe-Gly-NHOBz 1 < 合成
    [0080] (ィ ）で得 られた Boc-Phe-GIy-NHOBzl 2.75^(6 - 44mmoi2) に氷冷下、 4.5 N — HCJ2/AcOEt 20mi2を加え、 室温にも ど して 1 時間反応を行わせた。 E t 20 30m£を加え、 折出 し た不溶物を？戶取 し、 DMF 10m£に溶解 した後、 一 20°Cの冷 媒に て冷却 した。 TEA 0.90mi2(6.44ninio£)を滴下 し た後、 HOBt 0.83gf(6.14mmoi2)およ び実施例 1 の（ホ）で得 られた Boc-Gly-Pro-OH 1.59gf ( 5.85mmoJ2) を加え、 THF 5 に 溶解 し た DCC 1.57gFC7.61mmofi) を滴下 し、 一 10°Cで 1 時 間、 冷蔵庫に て 1 晚反応を行わせた。 不溶物を泸別 し た 後、 溶媒を減圧留去 し、残留物を AcOEtに溶解 し て、 水、 1 N — H'Cfi、 水、 10 % Na 2 C03、 水の順序で洗浄 した。 無 水 M g S 0 4 に て乾燥 し た後、 溶媒 を減圧留去 し、 少量の AcOE tで固化させる こ と に よ り無色粉末の Boc-G l y-Pro- Phe-Gly-NHOBzl 2 · 88 85 %：)を得た 0 m.p.87~ 90°C 比 旋光度〔な 〕2 D 8— 7し 8( c == 1.0、 EtOH)。
    [0081] TLC (展開溶媒① CHC ： eOH = 14 ： 1 、 ② CHC ： MeOH ： A c OH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0 . 1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） に て Rf① = 0.66、 Rf② = 0.48の単一ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0082] (：ハ：） Boc-Gly-Pro - Phe - Gly-隱 Hの合成
    [0083] (口）で得られた Boc-Gly-Pro-Phe-Gly - NHOBz l 0.80 (1.38mmoj2)を MeOH 10szi2に溶解 し、 10 % Pd-C (エ ン ゲンレ ノヽ ル ト 、 50% wet) 0.14 を用 いて室温で 2 時間接触水素化 を行わせた。 触媒を泸別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残 留物を、 MeOH-E t 20の混合溶媒にて固化する こ と に よ り 無色粉末の Boc- Gly - Pro_Phe - Gly -顯 H 0.46^ C 68% ) を 得た。 ra.p. 166~ 171°C、 比旋光度〔 a 〕2 D 8 - 89.7( c = 1.0、 Me0H)o
    [0084] TLC C展開溶媒① CHC£ 3 ： MeOH ： AcOH = 80 ： 10 ： 5、 ② n-BuOH： AcOH： H20= 4 : 1 : 1 、 発色法 ： （ィ） 0.1 %二 ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱、 （。）10% Na2C03次い で 5 % FeCi23 噴霧） に て Rf① = 0-44、 ② = 0-71の単一ス ポ ッ ト を孚 えた。
    [0085] 実施例 4
    [0086] ベ ン ゾィ ソレ ー グ リ シ ソレ ー L ー ブ ロ リ ノレ ー L 一 ロ イ シ ソレ ー グ リ シ ソレ ヒ -ド ロ キサ ム酸 ( Bz-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH) (ィ ） Bz - Gly - Pro -] eu - G -麵 Bzlの合成
    [0087] 実施例 1 の（へ〉で得られた Bo c -G l y-P ro-Leu-G l y- HOBz 1 0-55sCl -OOmmofi iこ永冷下 4·5Ν HCfi/AcOEt 2 mQ. を加え、 室温に も ど して 1 時間反応を行わせた。 溶媒を 滅圧留去 した後、 残留物を DMF 5 rai2に溶解 し、 一 20°Cの 冷媒にて冷却後、 TEA 0.14mfi(l .OOmmofi)を滴下 し、 次い で Bz-C£ 0.179(1.21ramoi2)を滴下 した。 TEAを用 レ、 て pH 8 ~ 9 と し、 1 時間反応 した後、 不溶物を 別 し、 溶媒を 減圧留去 し た。 残留物を AcOEtに溶解 し、 水、 1 N -HCfi、 水、 10 %.Na 2 CO 3、 水の順序で洗浄した後、 無水 MgS04に て乾燥 した。 溶媒を滅圧留去 した後、 残留物を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 にて精製（富士デェ ビ ソ ン BW200 25 を用ぃて（ 11( ]23 ： MeOH = 20 ： 1の混合溶媒にて溶出 し た） する こ と に よ り 無色粉末の B z -G l y-P ro-Leu-G l y- NHOBz 1 0.439(78 % )を得た。 m . p .79 ~ 84。C、 比旋光度 a ^ - 69.0( c = 1.0、 EtOH)。
    [0088] ^LC (展開溶媒① CHC ： MeOH = 14： 1、 ② CHC ： MeOH ： A c 0 H = 9 5 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0 .1 % ニ ン ヒ ド リ ン次 い で 47%臭化水素酸噴霧後加熱） に て Rf① = 0.22、 Rf②
    [0089] = 0.65の 単一 ス ポ ッ 卜 を 与 え た 。
    [0090] C π ) Bz - Gly - Pro-Leu - Giy_NH0Hの合成
    [0091] (ィ ：)で得られた Bz-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOBz l 0.30 (0.54mmoi2) を MeOH 10m に 溶解 し 、 5 % Pd-C ( ェ ン ゲノレ ハル ト 、 50 % we t ) 0.102を用いて室温にて 3.5時間接触 水素化を行わせた。 触媒を炉別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOEt-n-Hexaneの混合溶媒に て再結晶する こ と によ り無色粉末の Bz-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH 0 · 16sf (65% ) を得た。 m.p.ll8~ 123。C、 比旋光度〔 な 〕2 D 8— 77.4 ( c = 1 -0、 EtOH)。
    [0092] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH ： AcOH = 80 ： 10 ： 5ゝ ② π -BuOH： AcOH： H20= 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： （ィ） 0.1%ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱、 （口） 10% Na2C03次いで 5 % FeCj23噴 霧） に て Rf① = 0.23、 Rf② = 0.60の単一ス ポ ッ ト を与え た。
    [0093] 実施例 5
    [0094] t 一 ブ チ ル ォ キ シ カ レ ポ ニ ノレ ー グ リ シ ル ー L — ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ル 一 ； L 一 ロ イ シ ル ー グ リ シ ノレ ヒ ド ロ キ サ ム酸 ( Boc-Gly-Hyp-Leu-Gly-NHOH)
    [0095] (：ィ ：） Boc - Hyp - Leu- Gly -漏 Bzlの合成
    [0096] 実施例 1 の（：ノヽ：)で得 られた Boc-Leu-Gly-NHOBzl 3 -89s C9-89mmo2:)に永冷下 4·5Ν— HCi2/AcOEt 30mi2をカロえ、 室温 に も ど して 1 時間反応を行っ た。 溶媒を滅圧留去 し、 残 留物を THF l OOm Uこ溶解して、 一 20 °Cの冷媒に て冷却 し た。 TEA l . QmH ( ΙΟ.Οππιοώ) を滴下 した後、 HOBt 1.229 C9.03mmoi2)¾- よ び Boc-Hyp-OH 1.99 （8 · 60mmofi)を力口え、 THF lOrafiに溶藤 した DCC2.31 （11.2mraofi:> を滴下 し、一 10 でで 1 時間、 冷蔵庫にて 1 晚反応を行わせた。 不溶物を ^別 した後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を AcOE tに溶解 して、 水、 1 N — HCi2、 水、 10 % Na 2CO 3、 水の順序で洗 浄 した。 無水 M g S 04 にて乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 残 留物を AcOE tにて再結晶する こ と に よ り 無色結晶の Boc- Hyp-Leu-Gly-NHOBzl 2 · 45 56 %：)を得た。 ra. p.168- 173 °C、 比旋光度 〔 a 〕2 D 8— 50.8( c = 1.0、 EtOH：)。
    [0097] TLC C展開溶媒① CHCfi3 ： MeOH = 14 ： 1 、 ② CHC ： MeOH
    [0098] ： A c 0 H = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熟） に て Rf① 0.40、 Rf② = 0.19の単一ス ポッ.ト を 与えた。
    [0099] C ° ) Boc-Gly-Hyp-Leu-GIy-NHOBz 1 < 合成
    [0100] (ィ ）で得 られ†z Boc-Hyp-Leu-Gly-NHOBzl 2.00s ( 3.95 mmofi)に氷冷下 4·5Ν — HCi2/AcOEt 10m£をカロえ、 室湿に ち ど して 1 時間反応を行わせた。 折出物を ^取 し、 DMF 10 rai2に溶解後、 永冷下 TEA 0·55πβ(3·95ιηιηοώ:)を滴下 し、 次 レ、で Boc— Gly— ONSu ¾r tU T 室温に ち ど して 3 時間反応を行っ た。 不溶物を ^別 した後、 溶媒を 減圧留去し、 残留物を AcOEtに溶解 して、 水、 I N— HCi2 水、 10 % Na2CO 3、 水の順序で洗浄した。 無水 MgS04にて 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に て精製 （富士デェ ビソ ン BW200 1003 を 用 いて CHCi23 ： MeOH= 30 : 1 の混合溶媒にて溶出 し た）す る こ と に よ り 、 無色油状物の Boc-G l y-Hyp-Leu-G l y- NHOBzl 1.57 （ 70% ) を得た。 比旋光度〔 〕2 D 8 - 55.5 ( c = 1.0、 Et0H)o
    [0101] TI <：展開溶媒① CHC ： MeOH= 14: 1 、 ©n-BuOH： AcOH ： H20= 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： 0.1% ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後 加熱） に て Rf① = 0.37、 Rf② = 0.64の単一ス ポ ッ ト を与 えた。
    [0102] (：ハ：） Boc-Gly-Hyp-Leu-Gly-NHOHCO合成
    [0103] (σ )で得られた Boc— Gly-Hyp— Leu— Gly— NHOBz 1 0.75
    [0104] (1 ,33πιιποώ) ¾： MeOH ΙΟτηίΗこ溶解 し、 10 % Pd-C (ェ ン ゲ ノレ ノヽ ル ト 、 50% wet) 0.25sを用 いて室温に て 1 時間接触水素 化を行っ た。 触媒を ^別 し た後、 溶媒を減圧留去 し、 残 留物を MeOH-E t 20の混合溶媒にて再固化する こ と に よ り ^ ^ ^ ¾ ^ Boc-Gly-Hyp-Leu-Gly-NHOH 0-5g(79% ) を得 た。 m.p.178〜 183°C、 比旋光度〔 " 〕2 D 8 - 73.8 ( c = i .0、 MeOH)0
    [0105] TLC (展開溶媒 ① CHC≤3 ： MeOH： AcOH = 5 ： 2 ： 1 、 n- BuOH ： AcOH ： H 20 = 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： （ ィ ） 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後加熱、 （口） 10% Na2C03次いで 5 % FeCfi3¾ 霧） に て ① - 0.61、 Rf② = 0.51の単一ス ポ ッ ト を与え た。 実施例 6
    [0106] p 一ア ミ ノ ペ ン ジ ノレ ー グ リ シ ノレ 一 L 一プ ロ リ メレ ー D — 口 イ シ ル ー D —ァ ラ ニ ル ヒ ド ロ キ サ ム酸齚酸塩 (AcOH- ABA- Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH)
    [0107] (ィ ） Z-D-Leu - D - Ala-OMeの合成
    [0108] HCi2-D-Ala-0Me 5 · 58g(40 · Ommofi)を DMF 100mi2に溶解 し、 永冷下 TEA 5- 6mi2(40.0minoi2) ¾r ¾ T ^ HOSu 2-30^(20.0 mraofi)> Z-D-Leu-OH 9.29g(35. Omraofi) を方卩 た。 - 20°G の冷媒にて冷却 した後、 CH 2 Ci22 50mi2に溶解 した DCC 9.28^(45. Oramofi) を滴下 し、 一 10。Cで 1 時間、 冷蔵庫に てー晚反応を行わせた。 不溶物を ^別 した後、 溶媒を減 圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解 して水、 I N — HC£、 水， 10 % Na 2 CO 3 水の順序で洗铮した。 無水 MgS04にて乾燥 した後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を Et 20-n-Hexaneの 混合溶媒にて固化 させ る こ と に よ り 、 無色粉末の Z - D - Leu-D-Ala-OMe 1ϋ(94% ) を得た。 m-p-94~ 95°C、 比 旋光度〔な 〕2 D8 + 35.9( c = 1.0、 EtOH)。
    [0109] TLC C展開溶媒① CHC ： MeOH = 14 ： 1 、 ② CHCfi3 ： MeOH ： A c 0 H = 95 ： 5 ： 3 、 癸色法 ： 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン次い で 47%臭化水素酸噴霧後加熱） にて Rf① = 0.82、 Rf® = 0·78の単一ス ボ ッ ト を芋えた。
    [0110] (n ) Boc - Pro + Leu - D - Ala - OMeの合成
    [0111] (ィ ：）で得られた Z-D-Leu-D - Ala-OMe 8 · 80 25 · 1 mraofi) を MeOH 80m£に溶解し、 4.5 Ν — HCfi Ac 0Ε t lOrafiを力 tlえ た後、 10% Pd-C (ェ ン ゲソレ '、 メレ ト 、 50% wet) 1·2»を用 レ、 て室温にて 4 時間接蝕水素化を行っ た。 触媒を ^別 し た 後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を TH F 50 ra J2に溶解 して 一 20。Cの冷媒に て冷却 した。 TEA 3.50mi2(25.0minoi2)を滴 下した後、 HOSu 1 .73SF ( 15.0mraoi2) および Boc-Pro-OH 5.38^ C 25.0mmofi) を方 IIえ、 CH2C22 30mi2に溶解 し た DCC 6.81^(33. Omraofi) を滴下 し、 — 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫に てー晚反応を行わせた。 不溶物を炉別 した後、 溶媒を減 圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解 して水、 1 N — HCi2、 水， 10 % Na 2 CO 3 s 水の順序で洗浄した。 無水 MgS04にて乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を E t 20 - n -Hexaneの 混合溶媒に て固化 さ せ る こ と に よ り 、 無色粉末の B o c - Pro-D-Leu-D-Ala-OMe 8.27 C 85% ) を得た。 m.p.153- 157°C , 比旋光度 Ο 〕2 D 8 + 11.6 ( c = 1.0、 EtOH)。
    [0112] TLC(展開溶媒① CHC ： MeOH= 1 4 : 1 、 ② CHC ： MeOH ： A c OH = 95 ： 5 ： 3 、 癸色法 ： 0. 1 %ニ ン ヒ ド リ ン噴霧 後加熱） に て Rf① = 0.80、 Rf② = 0.63の単一ス ポ ッ ト を 与えた。
    [0113] (：ハ：） Z - Gly- Pro - D - Leu - D - Ala - OMeの合成
    [0114] ( π：)で得 られ ^ Boc-Pro-D-Leu-D-Ala-OMe 4.13^(10.0 ramoj2) に氷冷下 4.5 N - HCJ2/ AcOE t 30ra≤を加え、 室温に も ど し て 1 .5時間反応を行わせた。 溶媒を減圧留去 し、 残留物を DMF 30miHこ溶解 した後、 - 20。Cの冷媒に て冷却 した。 TEA 1 .40rai2( 10.0mmoi2)を滴下した後、 HOSu 0.58 9(5·04ιηπιοβ:)お よ び Z-Gly— OH 2.1 Ogf C 10.0mmoi2 ) をカロえ、 CH2Ci22 10SIJ2に溶解 した DCC 2.603(12.6mmoi2)を滴下 し、 一 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫にて 1 晚反応を行っ た。 不溶物 を泸別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOE tに溶 解して、 水、 1 N -HCi2、 水、 10% Na2CO3、 水の順序で洗 浄 した。 無水 MgS04に て乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOEt -Et20の混合溶媒にて再結晶す る こ と に よ り 無色結晶の Z - Gly_Pro - D- Leu - D - Ala - OMe 3-95^(78% ) を得た。 ra.p- 130- 134。C、 比旋光度〔 な 〕 I + 11.8 ( c -
    [0115] TLC (展開溶媒 ®CHCi23 ： MeOH = 14 ： 1 ゝ ② CHCi23 ： MeOH ： Ac 0 H = 9 5 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0. 1 %ニ ン ヒ ド リ ン次 いで 4 7 %臭化水素酸噴霧後加熱） に て！ f® = 0.74、 Rf ② - 0.58の単一ス ポ ッ ト を与えた。
    [0116] (二 ) Z-ABA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-OMeCO合成
    [0117] (ノヽ：)で得られた Z— Gly— Pro-D— Leu— D— Ala— OMe 2.00^ C3 - 96mmoi2) ¾: MeOH 10mi2に溶解 し、 10 % Pd— C(ェ ン ゲノレ ノヽ ル ト 、 50% wet) 0.50sを用 いて室温にて 2時間接蝕水素 化を行っ た。 觖媒を ^別 した後、 溶媒を滅圧留去 し、 残 留物を DMF 15 i2に溶解 して一 20 °Cの冷媒に て冷却 した。 HOBt 0.27sf(2. OOmmoiZ), 次 ヽで Z— ABA— OH 1.09^(4-02 mmoi2 ) を加えた後、 CH2Ci22 5 mJ2に溶解した DCC 1.03s (4.99πιιηοβ)を滴下 し、 一 10°Cで 1 時間、 冷蔵庫にて 1 晚 反応を行わせた。 不溶物を泸別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を AcOEtに溶解して、 水、 I N — HCfi、 水、 10 % Na 2 C03、 水の順序で洗浄した。 無水 MgS04にて乾燥し た後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を Ac OE tにて再結晶す る こ と に よ り 、 無色粉末の Z-ABA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala- OMe i .78g(72 % )を得た。 m . p . 109〜 112°C、 比旋光度 〔 a 〕2 D 8 + 4.7( c = 1.0、 EtOH：)。
    [0118] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH = 14 ： 1 、 ② CHC ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0. 1 % ニ ン ヒ ド リ ン次い で 47%臭化水素酸噴霧後加熱） に て Rf① = 0.65、 Rf® = 0.46の単一ス ポ ッ ト を夸えた。
    [0119] (ホ ) Z-ABA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOHC 合成
    [0120] (二：)で得 られた Z-ABA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-OMe 1.68 9(2.69mmofi) に氷冷下、 IJに調製 した i M NH20H Me0H 溶液 NH20H-HCJ2 0.63^(9.06mraoi2)¾r MeOH 4 πώに溶解 し た ち の を、 KOH 1.00g ( 85%、 15. lramofi) の MeOH 3 ηΰ, 液 i 氷冷下滴下 し.、 析出 し た KCfiを？ 別 し て得た も の〕を 6 mfi加え、 4 時間反応を行わせた。 3 N — HCfiを用レ、て PHを 2 と し、 析出物を ^取する こ と に よ り 無色粉末の Z- ABA-Gly-Pro-D-L u-D-Ala-NHOH 1 , 6 （定量的：） を得た。 m.p.l89~ 191°C、比旋光度〔な 〕2 D 8 + 10.4( c = 1.0、EtOH)。 TLC (展開溶媒 (DCHCi23 ： MeOH = 14 ： 1 、 ② CHCi23 ： MeOH ： AcOH= 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： （ィ） 0.1 % ニ ン ヒ ド リ ン 次 いで 47 %臭化水素酸噴霧後加熱、 （ n ) 10 % Na 2 C03次いで 5 % FeCiZ3噴霧）に て Rf① = 0.40、 Rf② = 0.14の単一 ス ポ ッ ト を孚えた。
    [0121] (へ ) AcOH-ABA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH 合成
    [0122] (ホ )で得られた Z-ABA - G l y-Pro - D-Leu-D-A la-NHOH 1.40^(2.24mmofi) を AcOH： 水 = 2 ： 1 の混合溶媒 ΙΟπώに 溶解 し、 10% Pd-C ( エ ン ゲルハル ト 、 50% wet) 0.35sを 用 いて室温にて 2 .5時間接触水素化を行っ た。 触媒を炉 別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 EtOHに て再結晶する こ と によ り ゝ 無色粉末の AcOH* ABA - Gly - Pro_D - teu_D - A la - NH0H 0.93 （75%)を得た。 m.p . 213〜218。C、 比旋光度 〔 な 8 + 23.4C c = 0·5、 H20) 。
    [0123] TLC (展開溶媒① CHCfi 3 ： MeOH ： AcOH = 80 ： 10 ： 5、 ② n -BuOH ： AcOH： H20= 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： （ィ） 0.1% ニ ン ヒ ド リ ン噴霧後力 B熱、 （口）10% Na2C03次いで 5 % FeCi23噴 霧） に て Rf① = 0.25、 Rf② = 0.58の単一ス ポ ッ ト を与え た。
    [0124] 実施例 7
    [0125] 一ハ イ ド ロ キ シ ベ ン ゾィ ソレ ー グ リ シ ソレ ー ： L 一 プ ロ リ ル 一 D — 口 イ シ ル ー D —ァ ラ ニ ル ヒ ド ロ キ サ ム酸（HBA-Gly -Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH)
    [0126] (ィ ·）- Bzl-HBA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-OMe^合成
    [0127] 実施例 6 の（ハ）で得られた Z一 Giy— Pro— D-Leu-D— Ala— O e 1.73g(3.43mmofi)を MeOH 5 mfiに溶解し、 10%Pd - C (ェ ンゲルハル ト 、 50% wet )0.30 を用いて室温で 2 時間 接蝕水素化を行っ た。 蝕媒を泸別 した後、 溶媒を減圧留 去 し、 残留物を DMF 10mj2に溶解 して一 20°Cの冷媒に て冷 却した。 DMF 3 mi2に溶解した BZ 1-HBA-CJ2〔： Bz l-HBA-OH 1.17^(5- 15mmofi) を S0Ci22 5 m2に溶解 し 3 時間加熱還流 した後、 過剰の S0CJ22を減圧留去 した も の〕 を滴下 し、 TEAを用 いて pH 8 と した後、 4 時間反応を行わせた。 不 溶物を泸別 し た後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を A c O E t に溶解 して、 水、 i N — HCi2、 水、 10 % Ma 2 CO 3、 水の順 序で洗浄 し た。 無水 M g S 04 に て乾燥 した後、 溶媒を減圧 留去 し、 残留物を シ リ カ ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （富士 デェ ビ ソ ン BW200 153を用 いて AcOEtに て溶出 した）する こ と によ り 、 無色油状物の Bz l -HBA-G l y-Pro-D-Leu-D- Ala-OMe 1.23g(62 % )を得た。 比旋光度〔 な 〕2 D 8 + 4.6 ( c = + 1 · 0、 EtOH)0
    [0128] TLC (展開溶媒① CHC ： M e 0 H = 14 ： 1 、 ② CHCfl 3 ： eOH ： Ac OH = 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン次い で 4 7 %臭化水素酸噴霧後加熱） に て、 Rf① = 0.73、 f ② = 0.58の単一ス ポ ッ ト を与えた。
    [0129] (口 ) Bz 1-HBA-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH 合成
    [0130] ： (ィ ：)で得られた Bz l -HBA-G l y-Pro-D - Leu-D-A l a-OMe 1.153(1.98mmofi) に水冷下、 実施例 6 の（ホ）と 同様に し て調製 した 1 .M — NHJJOHZ MeOH 5 mi2を加え、 3 時間反応 を行わせた。 3 N — H C J2を用 いて pHを 2 と し、 析出物を 泸取 した後、 M e OH - E t 20の混合溶媒にて再固化する こ と に よ り 、 無色粉末の Bzト HBA - Gly - Pro - D_Leu - D - Ala -画 H 0.87 （76% ) を得た。 m.p.l81~ 184°C、 比旋光度〔 な 〕2 D 8 + 13.6C c = 1.0、 EtOH：) 。
    [0131] TLC (展開溶媒① CHCfl 3 ： MeOH = 1 4 ： 1 ゝ ② CHC : MeOH： AcOH= 95 ： 5 ： 3 、 発色法 ： （ィ） 0.1 % ニ ン ヒ ド リ ン次いで 47 %臭化水素酸噴霧後加熱、 （n ) i O % Na 2 C03次 いで 5 % FeC23噴霧）に て、 Rf① = 0.51、 Rf② = 0.25の単 — ス ポ ッ ト を与えた。
    [0132] (：ハ：） 腿 - Gly_Pro - D - Leu - D - Ala -画 Hの合成 '
    [0133] (口）で得られた Bzい HBA-Gly - Pro - D-Leu - D-Aia-議 H O.S3gfC1.43mmofi) を MeOH 5 βに溶解 し、 10% Pd C (ェ ン ゲルハル ト 、 50% wet) 0.15sを用 いて室温にて 2時間接 蝕水素化を行っ た。 触媒を泸別 した後、 溶媒を減圧留去 し、 残留物を MeOH-E t 20の混合溶媒にて固化する こ と に よ り無色粉末の HBA-GIy-Pro - D - Leu - D-Ala - NH0H 0.53^ (76% ) を得た。 ra.p.l59~ 164°C、 比旋光度〔 な 〕2 D 8 + 12 · 6
    [0134] TLC (展開溶媒① CHC ： MeOH ： AcOH = 80 ： 10 ： 5 、 ② π -BuOH : AcOH : 水 = 4 ： 1 ： 1 、 発色法 ： （ィ） 0.1 %ニ ン ヒ ド リ ン次いで 4 7 %臭化水素酸噴霧後加熱、 （ α ) 10 % Na2 C03次いで 5 %FeCj23噴霧） にて Rf① = 0.27、 R f (2) = 0.67の単一ス ポ ッ ト を与えた。
    [0135] 実施例 8 ~ 4 2
    [0136] 実施例 1 ~ 7 に記載'した方法に準拠 して第 1 表に示 し た と お り の化合物を製造 した。 各実施例で得 られた化合 物についてのデー タ は第 1 表に示す と お り であ る 。
    [0137] 実施例 合成 番 号 化合物 （式により表示） m,p。 °C 〔 a〕2 D 8 TLC： Rf i: 方法
    [0138] 8 HCfl'Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH 吸湿性 -87.2(c = 0.5, EtOH) ③ 0.24 A
    [0139] 9 HCfl«Sar-Pro-Leu-Gly-NHOH 吸湿性 -79.1(c= 1.0, EtOH) ② 0.19 A
    [0140] 1 0 Ac-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH 109〜115 91-3(c= 1.0, EtOH) ① 0.13② 0.43 I A
    [0141] HCJ2
    [0142] 1 1 Bzl-Gly-Pro-Leu-Gly-NHOH 吸湿性 -72.6(c = 0.5, EtOH) ① 0.09② 0.45 I A
    [0143] 1 2 Boc-Sar-Pro-Leu-Gly-NHOH 94-99 -80.6(c= 1.0, EtOH) ① 0.42② 0.66 I A
    [0144] 1 3 Ac-Sar-Pro-Leu-Gly-NHOH 吸湿性 -88.2(c = 0.5. EtOH) ① 0.15② 0.37 I A
    [0145] 1 4 Bo^G 1 y- Pro- Leu- G 1 y-NHOH 吸湿性 73.8(c = 0.5, EtOH) ① 0.54② 0.71 A
    [0146] 1 5 Boc-Gly-Pro-Leu- β -Ala-NHOH 108〜112 70.2(c= 1.0, EtOH) ① 0.38② 0.64 I A
    [0147] 1 6 Boc-G ly-Pro-Leu-GAB-NHOH 88〜93 -56.9(c= 1.0, EtOH) ① 0.38② 0.64 I A
    [0148] WW
    [0149] 番 号 化合物 （式により表示） m . p . °0 C 方法
    [0150] 1 7 Boc-Gly- Pro-Leu- D-Ala-NHOH 115〜120 — 89.3(c = = 1.0, EtOH) ① 0.55② 0.70 A
    [0151] 1 8 Boc-G 1 y-Pro-Leu- Va 1 -NHOH 118〜123 = 1.0, EtOH) ① 0.53② 0.73 A
    [0152] 1 9 HCfi-Gly-Pro-Leu-/ff -Ala-NHOH 吸湿性 -21.8(c- 1.0. EtOH) ③ 0.27 A
    [0153] 2 0 HCfi «G 1 y-Pro-Leu-GAB-NHOH 吸湿性 1.0, EtOH) ③ 0.22 A
    [0154] 2 1 Boc- Gly- Pro-D- Leu- Gly-NHOH 96〜100 1.0, EtOH) ① 0.50② 0.73 A
    [0155] 2 2 Boc-Gly-Pro-Gln-Gly-NHOH 吸湿性 1.0, EtOH) ① 0.08② 0.43 A
    [0156] 2 3 Boc-Gly-Pro-Glu-Gly-NHOH 94〜100 1.0, EtOH) ① 0.12② 0.49 A
    [0157] 2 4 Boc-Gly-Pro-Gly-Gly-NHOH 178〜180 -52.3(c = 1.0, DMF) ① 0.16② 0.44 A
    [0158] 2 5 Boc- Gly- Pro- I le- Gly- NHOH 126〜129 -78.3(c= 1.0, EtOH) ① 0.37② 0.64 A
    [0159] 2 6 Boc-Gly-Pro-Ser-Gly-NHOH 10H05 OO 1.0, EtOH) ① 0.12② 0.45 A
    [0160] 2 7 Boc-Gly-Pro-Lys-Gly-NHOH 吸湿性 -56.5 CO(D Cc- ϋ 1.0, EtOH) ② 0.25 A ϋ II
    [0161] III I
    [0162]
    [0163] II II II II
    [0164] II
    [0165] 実施例 合成
    [0166] „ -128
    [0167] 番 号 化合物 （式により表示） m.p Ό C TLC： Rf n 方法
    [0168] 3 8 Bz-Gly-Pro-Leu-Leu-NHOH 13卜 135 = 0.5, EtOH) (DO.35② 0.66 A
    [0169] Q q lO f 1 on = 0.5, EtOH) A
    [0170] Λ Π Ρ Η-Π 1 v-Prn-Π-Τ ρπ-Π-ί ΡΙΙ-ΜΗΠΗ 1 SC！〜 1 RA + 17.8(c = 0.5, EtOH) Λ
    [0171] AcOH:H20
    [0172] 4 1 AcOH-ABA-Gly-Pro-Leu-Ala-NHOH 229〜 232 ① 0.08 (DO.45 B
    [0173] 1,U' = 3:2)
    [0174] 4 2 Bz-Gly-Pro-Leu-D-Ala-NHOH 119〜 123 = 1.0, DMF) ① 0.49② 0.66 A
    [0175] 1) 展開溶媒 ① GHCfl3 ： MeOH： AcOH= 8 0 ： 1 0 5
    [0176] ② n - BuOH： AcOH： H20= 4 ： 1 1
    [0177] ③ n-BuOH： AcOH： H20= 4 ： 2 1
    [0178] ④ n-BuOH： AcOH ： H20= 4 ： 3 3 発色法（ィ） 0.1%ニ ン ヒ ドリ ン次いで 4 7 %臭化水3 (5素 CO O ！酸噴镙後加熱
    [0179] (口） 1 0 %Na2C03次いで 5 %FeCfl3噴猱 II
    [0180] 本発明に係 る 新規べ プチ ド化合物の コ ラ ゲナ ー ゼ作用 に対す る 阻害活性な ら びに他の酵素に対す る 阻害活性 を 下記の各測定方法に よ り 測定 し た。
    [0181] (1) 各 コ ラ ゲナ ー ゼ作用 に対す る 阻害活性
    [0182] ヒ ト フ ア イ プ ロ ブ ラ ス ト コ ラ ゲナ ー ゼ （ ヒ ト 線維芽 細胞由来コ ラ ゲナ ー ゼ） 、 オ タ マ ジ ャ ク シ 由来 コ ラ ゲ ナ ー ゼお よ びバ ク テ リ ア （ ク ロ ス ト リ ジ ゥ ム ） 由来 コ ラ ゲナ ー ゼの コ ラ ゲナ ー ゼ作用 に対す る 阻害活性 は、 いずれ も 、 蛍光標識 コ ラ ー ゲ ン （ ゥ シ タ イ プ I コ ラ ー ゲ ン を FITC-化 し た も の ） を用 い、 永井 ら の方法 〔炎 症丄（ 2 ), 123(1984)参照〕 に従 っ て測定 し た。
    [0183] (2) ゥ レ ア ー ゼ に対す る 阻害活性
    [0184] ゥ レ ア ー ゼ に対す る 阻害活性は、 ナ タ マ メ 由来の ゥ レ ア ー ゼ を使用 し、 小橋 ら の方法 〔Biochem. Biophys Acta, 227 429 (1971)参照〕 に よ り 測定 し た。
    [0185] (3) サ ー モ ラ イ シ ン 、 ト リ ブ シ ン 、 a — キ モ ト リ ブ シ ン に対す る 阻害活性
    [0186] それぞれの酵素 （サーモ ラ イ シ ン 、 ト リ プ シ ン 、 な 一 キ モ ト リ ブ シ ン ） に 、 熱変性カ ゼ イ ン を基質 と し て使用 し、 ラ ス コ ゥ ス キ ー の方法 〔Meth . Enzymo 1 - , 2 . 8 (1955)参照〕 に従 っ て測定 し た。
    [0187] それ ら の測定結果 を第 2 表に示す。 第 2 表
    [0188]
    [0189] 本発明に係る新規なぺ プチ ド化合物は、 公知のぺ プチ ド物質に比較 し、 コ ラ ゲナーゼ阻害活性に特異性が認め られ、 極めて有用 であ る 。
    [0190] 本発明に係る新規なぺ プチ ド化合物の毒性を示す。 マ ウ ス を用 いた急性毒性（LD S。）試験 化 合 物 L D 5 0
    [0191] (実施例番号で示す） 腹腔內投与 静脈内投与
    [0192] 6 > 2 9/k9 〉2 0 0 9 k9
    [0193] 7 > 2 9/k9 〉2 0 0 mg/k9
    [0194] 4 1 > 2 〉2 0 0 i Zks
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    . 一般式
    X1 - X2 - X3 - X4 - NHOH C I ) (式中、 X1、 X2、 X3お よ び X4は、 それぞれ な ー ァ ミ ノ 酸残基であ っ て、 こ れ ら α —ア ミ ノ 酸は、 X1の な ー ァ ミ ノ 酸の 力 ルポ キ シ ル基 と X2の な 一ア ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基、 X2の な 一ア ミ ノ 酸の 力 ル ポ キ シ ル基 と X3の な ー ァ ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基、 X3の な 一ア ミ ノ 酸の カ ル ボ キ シ ル 基と X4の n ー ァ ミ ノ 酸のァ ミ ノ 基お よ び X4の a ー ァ ミ ノ 酸の カ ルボ キ シル基と - NH0Hと が、 それぞれぺ プチ ド結合を形成 し てお り 、 X1の a —ア ミ ノ 酸の ア ミ ノ 基 における 水素原子は、 脂肪族又は芳香族の カ ル ビル ォ キ シ カ ル ポ ニ ルあ る い はァ シル基に よ っ て置換さ れて いても よ く 、 こ れ ら の カル ビルォキ シ 力 ルポ二ル基ぁ る い は ァ シル基は、 それ 自体置換基を有する こ と がで き る ）
    で表わ さ れ る ぺ プチ ジル ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体又は そ の塩。
    . 上記式（ I )に おけ る X 1が グ リ シ ン 、 ァ ラ ニ ン お よ び ザル コ シ ン よ り 選拆さ れた な 一ア ミ ノ 酸の残基であ る 請求項 1 記載のベ プチ ジル ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体又は そ の塩。
    . 上記式（ I )に お ける X 2が プ ロ リ ン、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ リ ン、 チ ォ プ ロ リ ン お よ びァ ラ ニ ン よ り 選扳されたァ ミ ノ 酸の残基であ る請求項 1 記載のぺ ブチ ジル ヒ ド ロ キ サ ム酸誘導体又は そ の塩。
    . 上記式（ I )中の X 3が ァ ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン 、 ァ ス パ ラ ギ ン酸、 グソレ タ ミ ン酸、 ァ ラ ニ ン 、 バ リ ン 、 口 イ シ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ノ リレ ロ イ シ ン 、 フ エ ニ ソレ グ リ シ ン 、 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン 、 チ ロ シ ン 、 お よ び ト リ ブ ト フ ァ ン よ り 選択 さ れた ア ミ ノ 酸の残基であ る 請求項 1 記 載 の ぺ ブ チ ジ ル ヒ ド ロ キ サ ム 酸 誘 導 体 又 は そ の . 上記式（ I )に お け る X 4が グ リ シ ン 、 ァ ラ ニ ン、 バ リ ン 、 ロ イ シ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ノ ル ロ イ シ ン お よ びザ ル コ シ ン よ り 選択 さ れた " 一ア ミ ノ 酸の残基であ る 請 求項 1 記載のぺ ブチ ジ ル ヒ ド ロ キ サ ム酸誘導体又は そ の塩。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0345359B1|1997-04-09|
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    DE3855863D1|1997-05-15|
    JPH01160997A|1989-06-23|
    引用文献:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP62/317364||1987-12-17||
    JP62317364A|JP2573006B2|1987-12-17|1987-12-17|新規なヒドロキサム酸誘導体|DE3855863A| DE3855863D1|1987-12-17|1988-12-16|Hydroxaminsäureabkömmling|
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    DE3855863T| DE3855863T2|1987-12-17|1988-12-16|Hydroxamsäurederivate|
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